靶向内皮PDK4-EndoMT反馈环路减轻小鼠胸主动脉夹层的发展
Targeting Endothelial PDK4-EndoMT Feedback Loop Mitigates the Development of Thoracic Aortic Dissection in Mice
👥 作者
Xiangyu Cao
(Kumamoto University/日本)
Xingyou Guo
(Tokai University/日本)
Haoyue Huang
(Juntendo University/日本)
Han Shen
(University of Tokyo/日本)
Jingze Zhu
Yamei Gao
Anshu Liu
Tingyu Wang
Zeyu Xue
Chuanbin Tang
Lingqun Ye
Lianbo Shao
You Yu
Zhenya Shen
📝 摘要
胸主动脉夹层是一种高发病率和高死亡率的急性血管疾病。内皮细胞对维持血管稳态至关重要，但内皮-间充质转化在胸主动脉夹层中的作用尚不明确。PDK4（丙酮酸脱氢酶激酶4）作为这一病理细胞命运转换驱动因素的功能也未被阐明。本研究整合了人体主动脉标本和β-氨基丙腈诱导小鼠模型的转录组分析和免疫荧光分析，通过RNA测序和染色质免疫沉淀测定鉴定PDK4为内皮-间充质转化信号的关键下游效应因子。研究发现，转录因子SNAI1直接结合PDK4启动子激活其表达，过量的PDK4通过乳酸积累促进内皮-间充质转化，建立了PDK4-EndoMT正反馈环路。体内实验中，内皮特异性Pdk4过表达可自发引起主动脉夹层和破裂，而内皮Pdk4敲低或使用二氯乙酸药物抑制可减轻夹层进展，保持血管完整性并改善生存率。本研究突出了PDK4作为胸主动脉夹层治疗靶点的前景。
🏷️ 关键词
thoracic aortic dissection
endothelial-to-mesenchymal transition
PDK4
SNAI1
vascular integrity
dichloroacetate